Поло 1: Volkswagen Polo I: цена Фольксваген Поло I, технические характеристики Фольксваген Поло I, фото, отзывы, видео

Содержание

Volkswagen Polo I: цена Фольксваген Поло I, технические характеристики Фольксваген Поло I, фото, отзывы, видео

Технические характеристики Volkswagen Polo I

Модельный год 1975
Тип кузова Хэтчбек
Длина, мм 3604
Ширина, мм 1559
Высота, мм 1343
Количество дверей 3
Количество мест 5
Объем багажника, л 285
Страна сборки Германия

Модификации Volkswagen Polo I

Volkswagen Polo I 0.9 MT

Максимальная скорость, км/ч130
Время разгона до 100 км/ч, сек -
Двигатель Бензиновый
Рабочий объем, см3895
Мощность,
л. с. / оборотах
39/5900
Момент, Н·м / оборотах61/3500
Расход комби, л на 100 км 7.5
Тип коробки передач Механическая, 4 передачи
Привод Передний
Показать все характеристики

Volkswagen Polo I 1.1 MT

Максимальная скорость, км/ч135
Время разгона до 100 км/ч, сек -
Двигатель Бензиновый
Рабочий объем, см31093
Мощность, л.с. / оборотах50/5600
Момент, Н·м / оборотах76/3500
Расход комби, л на 100 км 8.0
Тип коробки передач Механическая, 4 передачи
Привод
Передний
Показать все характеристики

Volkswagen Polo I 1.

3 MT
Максимальная скорость, км/ч152
Время разгона до 100 км/ч, сек -
Двигатель Бензиновый
Рабочий объем, см31272
Мощность, л.с. / оборотах60/5600
Момент, Н·м / оборотах93/3400
Расход комби, л на 100 км 8.5
Тип коробки передач Механическая, 4 передачи
Привод Передний
Показать все характеристики

Одноклассники Volkswagen Polo I по цене

К сожалению, у этой модели нет одноклассников...

Отзывы владельцев Volkswagen Polo I

Volkswagen Polo I, 1977 г

Дебют Polo первого поколения состоялся в 1975 году на автомобильной выставке в Ганновере. Volkswagen Polo I создан на базе Audi 50, а автором дизайна являлся знаменитый Кутюрье Марчелло Гандини. Только за период с 1977 по 1981 г. было выпущено около полумиллиона автомобилей. К сожалению, сейчас на дорогах Volkswagen Polo I почти не встретить (особенно в России), и это придает машине своеобразную индивидуальность. До сих пор жалею, что продал его. Первый мой автомобиль. С тех пор я полюбил «Фольксвагены». Отличный городской автомобиль. Приёмистый, лёгкий, маневренный, вполне для города вместительный. С запчастями никаких проблем. Мой ещё был слегка приподнят, так что и бордюры ему были нипочём. Сейчас он, по всей видимости, «умер». Или где-то в деревне гоняет. В городе, по крайней мере, его давно не видел. Как и вообще старых «Поло» (хотя два я знаю - ещё на ходу). А жаль: очень уж симпатичные машинки. На разгон мой Volkswagen Polo I шел очень легко – до сотни по ощущениям секунд 9. Если в салоне 3 пассажира – динамика, естественно, становится хуже, ну оно и понятно почему. Хорошие когда-то машины делали, не то, что сейчас.

   Достоинства: надежность. Неприхотливость. Маневренность. Динамика.

   Недостатки: возраст.

  Алексей, Петрозаводск

 

Обои рабочего стола Volkswagen Polo I

 

 

1024x768

 

1280x1024

Обои Volkswagen Polo I

 

Volkswagen Polo I / Фольксваген Поло I

Volkswagen Polo I - первое поколения компактных автомобилей городского типа от компании Audi. Дебют Polo I состоялся в 1975 году. Название модели связано со спортивной игрой Поло (как у варианте с VW Golf). Подтверждением этому является одна из модификаций Volkswagen Polo - модель Derby. Но поначалу Поло носил имя марки Audi, точнее Audi 50. Этот 3-дверный хэтчбек сошел с конвейера в 1974 году и продавался только в Европе. Таким образом, VW Polo I "родился" на заводе в Вольфсбурге в 1975 году, как продукт банального бедж-инжиниринга и стал наименьшей моделью компании Фольксваген.

Всего было произведено порядка 500 000 экземпляров Volkswagen Polo первого поколения. В 1979 году модель получила легкий рестайлинг: обновлены бампера, оптика и торпедо. В 1981 году производство Volkswagen Polo I полностью остановлено.

VOLKSWAGEN VOLKSWAGEN POLO 1,6 MT (86 лс) цвета белый 2014 года выпуска VIN XW8ZZZ61*FG****52

VOLKSWAGEN VOLKSWAGEN POLO 1,6 MT (86 лс)

Модель
VOLKSWAGEN VOLKSWAGEN POLO
Привод
Передний
Объем двигателя, куб. см.
1 600
Год выпуска
2014
Мощность, лс
86
Тип топлива
Бензин
Состояние
Отличное
Владельцев по ПТС
один
Модификация
1,6 MT (86 лс)
Пробег, км
37 859

Обращаем Ваше внимание на то, что информация, размещенная на данном сайте, носит исключительно информационный характер и не является публичной офертой, определяемой положениями статьи 437 Гражданского кодекса Российской Федерации. Все изображения и фотографии, размещенные на данном сайте, выполняют иллюстративную функцию.

технические характеристики, фото и обзор

Первое поколение Volkswagen Polo впервые предстало перед публикой в 1975-м на выставке в Ганновере, а его серийное производство началось в том же году на мощностях головного предприятия компании в Вольсбурге. Автомобиль, созданный на базе Audi 50 и похожий на нее внешне, покинул конвейер в 1981 году, предварительно пережив небольшое обновление в 1979-м, а за это время успел разойтись тиражом свыше полумиллиона экземпляров.

Оригинальный «Поло» представляет собой переднеприводный трехдверный хэтчбек B-класса, а его двухдверная версия в кузове седан носила имя собственное – Derby.

Длина автомобиля составляет от 3605 до 3915 мм, высота – от 1344 до 1352 мм, ширина – 1560 мм, а расстояние между осями – 2335 мм. В снаряженном состоянии его вес варьируется от 685 до 700 килограмм.

Первое поколение Фольксвагена Поло/Дерби комплектовалось бензиновыми четырехцилиндровыми двигателями с рядной компоновкой, 8-клапанной ГРМ и карбюраторной системой питания, которые при рабочем объеме от 0.9 до 1.3 литра генерировали от 40 до 60 лошадиных сил мощности и от 61 до 93 Нм крутящего момента.
Коробка передач одна – 4-ступенчатая «механика», направляющая всю тягу на колеса передней оси.

В основе автомобиля лежит платформа A01, подразумевающая наличие передней независимой ходовой части со стойками McPherson и задней полунезависимой конструкции со скручивающейся балкой H-образной формы, а также реечного механизма рулевого управления.
Двухконтурная тормозная система обладает дисковыми тормозами спереди и барабанными устройствами сзади (на ранних моделях стояли «барабаны» на всех колесах).

На момент своего появления Volkswagen Polo/Derby обладал рядом достоинств, за что и снискал рыночный успех – достаточно привлекательная внешность, надежная конструкция, комфортабельная и энергоемкая подвеска, в меру мощные двигатели для столь небольшой массы и доступная стоимость.
И в настоящее время машины первой генерации можно встретить на дорогах различных стран, в том числе и в России.

Отзывы

Volkswagen Polo 1,6 AT 105 л.с. Comfortline ( ресталинг)

Код предложения: 1922165-ФЛ/БЛГ-18 Автомобиль приобретался у официального дилера и принадлежит компании Europlan, соответственно юридически чистый (не находится в кредите, залоге или розыске)! Покупая автомобиль в Европлан - Вы получаете: ∙ 100% Гарантию юридической чистоты, ∙ Профессиональный подход к сделке. Год выпуска: 2018 Страна: Россия № ПТС: 809872 Серия ПТС: 40 ОХ ПТС дата выдачи: 03.09.2018 Кем выдан ПТС: ООО "Фольксваген ГРУП РУС" Номер двигателя: 552792 Модель двигателя: CWV Номер кузова: XW8ZZZ61ZKG003290 Номер шасси: ОТСУТСТВУЕТ Цвет: БЕЛЫЙ Тип двигателя: БЕНЗИНОВЫЙ НА БЕНЗИНЕ Двигатель: 1,6 л, 110 л.с. Комплектация: DRIVE КПП: АKП6 Цвет кузова: 0Q0Q "Pure White" Цвет салона: 27 Чёрный "Titanium" / Чёрный "Titanium" / Чёрный/Серый VI Седан 1,6 л, 110 л.

с., АKП6, 2WD, DRIVE (6142Q3D) Описание базовой комплектации: Экстерьер Стальные колеса 6J x 15 с полноразмерными колпаками, шины 185/60 R15 Бамперы окрашены в цвет кузова Корпуса наружных зеркал и ручки дверей окрашены в цвет кузова Оцинкованный кузов Зеленое атермальное остекление Задние стекла с тонировкой 65% Подвеска для плохих дорог Фары головного света со сдвоенными рассеивателями, лампы H7 (обновленный дизайн) Решетка радиатора с хромированной окантовкой Затемненные задние фонари Светодиодная подсветка номерного знака сзади Дневные ходовые огни Двойная выхлопная труба (для GT с хромированной насадкой) Интерьер Сиденье водителя с регулировкой по высоте Карманы на спинках передних сидений Тканевая обивка сидений, дизайн `Cushion` Заднее сиденье 3-местное, спинка ассиметрично разделенная, складная Подстаканник спереди Центральный подлокотник спереди с боксом, подстаканник для задних пассажиров Хромированная отделка внутренних ручек дверей, рукоятки рычага КП, направляющих воздуховодов Декор `Dark Illusion` на центральной части передней консоли Карманы в обшивках всех дверей (спереди с отсеками для 1-литровых бутылок, сзади для 0,5-литровых) Декоративные накладки на педали Крючки для одежды в салоне Тканевая отделка багажника Мультифункциональное спортивное рулевое колесо с кожаной отделкой Кожаная отделка рукояток рычагов КП и стояночного тормоза Безопасность Подушки безопасности для водителя и переднего пассажира Трехточечные ремни безопасности на всех сиденьях, спереди с регулировкой по высоте Подголовники спереди с регулировкой по высоте З подголовника сзади, регулируемые по высоте Дисковые тормоза спереди Дисковые тормоза сзади Электронный иммобилайзер Крепления Isofix для установки детских сидений на заднем кресле Индикация и звуковая сигнализация непристегнутого ремня безопасности водителя Антиблокировочная система (ABS) Система стабилизации ESP для 7-АКП Система ЭРА-ГЛОНАСС Адаптация для российских условий АКБ увеличенной емкости для улучшения запуска в холодное время (до -36°C) Пластиковая защита колесных арок Пластиковая защита воздухозаборника, съемная Аэродинамические щитки на днище для защиты элементов двигателя и кузова от грязи и повреждений Бачок для омывающей жидкости емкостью 5. 5л Индикатор низкого уровня омывающей жидкости Топливный бак с объемом 55л Дорожный просвет 163мм Функциональное оборудование Рулевая колонка с регулировкой по высоте и вылету Электромеханический усилитель рулевого управления с переменной производительностью в зависимости от скорости Электростеклоподъемники всех дверей с комфортным открыванием (auto up/down) и защитой от защемления Центральный замок с дистанционным управлением, 2 складных радиоключа Белая подсветка приборов; красная ночная подсветка выключателей Комбинация приборов со спидометром, тахометром, одометром, счётчиком суточного пробега и часами Многофункциональный дисплей с черно-белой графикой (отображает средний и моментальный расход топлива, запас хода, время в пути, пройденное расстояние, температуру охлаждающей жидкости двигателя, внешнюю температуру) Наружные зеркала с электрорегулировкой, электроподогревом, электроприводом Повторители сигналов поворота в боковых зеркалах заднего вида Омыватель и очиститель лобового стекла с переменным режимом Обогрев заднего стекла Система обогрева и вентиляции салона с вентилятором и режимом рециркуляции воздуха Макияжное зеркало в солнцезащитном козырьке слева / справа Радиоподготовка, вкл. 4 динамика и антенну Пылевой фильтр Дистанционное открывание багажника кнопкой из салона Полноразмерное стальное запасное колесо 15`` Бортовой инструмент и домкрат Подсветка багажного отделения Освещение салона с задержкой отключения, контактные выключатели на всех дверях Комфортный режим работы указателей поворота (одно нажатие - три сигнала) Сигнальный зуммер невыключенного света Кондиционер Климат-контроль автоматический «Climatronic» с режимом рециркуляции Круиз-контроль Электроподогрев передних сидений с раздельной регулировкой Магнитола R 340 с цветным сенсорным дисплеем 6.5``, радио/MP3/SD/USB/Bluetooth/поддержка App Conncet, 4 динамика Камера заднего вида Обогрев форсунок омывателя ветрового стекла Дополнительная комплектация, увеличивающая/замещающая стандартное оборудование: Дополнительное оборудование: ● Комплект расходных материалов (Сетка защитная) ● Брызговики VW Polo SD (задние) ● Брызговики VW Polo SD (передние) ● Защита картера + КПП + крепёж VW Polo (седан) ● Сетка декоративная 100X25 №16 (Черная) ● Коврики резиновые (Polo sedan) ● Коврик в багажник (Polo седан 10 >>) Модификация: Polo V Рестайлинг (Седан; 1. 598 куб. см - 110 л.с.; АКПП)

Стул Поло (арт.003) каркас муар черный (тк. коллекции Эко-1 светло-серая)

Представлены на складах:
Склад в МЦ "Аквилон"
(Санкт-Петербург, ул. Новолитовская, д.15В, 3 этаж, секция 112-113)
Наличие: 4
Склад в МЦ "Гранд Каньон"
(Санкт-Петербург, ул. Шостаковича д.8, к.1, 5 этаж, секция 545)
Наличие: 6
Склад в МЦ "Торговый Двор"
(Санкт-Петербург, Московское шоссе, д.7, лит.А, 1 этаж, секция 16А)
Наличие: 1
Можно посмотреть в магазинах:
МЦ "Аквилон"
(Санкт-Петербург, ул. Новолитовская, д.15В, 3 этаж, секция 112-113)
МЦ "Богатырь"
(Санкт-Петербург, Богатырский пр., д 18 кор. 2 лит А, 1 этаж, секции 128-129)
МЦ "Богатырь"
(Санкт-Петербург, Богатырский пр., д 18 кор. 2 лит А, 1 этаж, секции 191-192)
МЦ "Гранд Каньон"
(Санкт-Петербург, ул. Шостаковича д.8, к.1, 5 этаж, секция 545)
МЦ "12 стульев"
(Санкт-Петербург, ул. Балканская, д. 17, лит.А, 3 этаж, место С4)
МЦ "Мебельный Континент"
(Санкт-Петербург, Варшавская улица, д. 3, к.1, III корпус, 2 этаж, секция 204)
МЦ "Круиз"
(Санкт-Петербург, Комендантский пр., д. 4, к. 2, лит А, 2 этаж, секция 223)
МЦ "Мебель Дом"
(Санкт-Петербург, ул. Караваевская, д.23, лит. А, 2 этаж, секция 218)
МЦ "Мебель Молл"
(Санкт-Петербург, п.Тельмана, ул. Оборонная, д.2Б, 2 этаж, секция 88)
ТЦ "Торговый Двор"
(Санкт-Петербург, Московское шоссе, д.7, лит.А, 1 этаж, секция 16А)
ТЦ "Юго-Запад"
(Санкт-Петербург, пр. Маршала Жукова 35, к.1, 2 этаж)
ТЦ "Бум"
(Нижний Новгород, ул. Бекетова, д. 13 К, 1 этаж)
МЦ "Мебельный Базар"
(Нижний Новгород, ул. Гордеевская, дом 7, 5 этаж секция 519)
МЦ "Мебельный Базар"
(Нижний Новгород, ул. Гордеевская, дом 7, 2 этаж секция 232)
ГМ "Открытые Материк"
(Нижний Новгород, ул. Ларина, д.7, 3 этаж, секция 3.3)
ТЦ "Порт Уют"
(Нижний Новгород, Нижегородская обл., г. Дзержинск, ул. Красноармейская, д.15 е)
МЦ "Вагант"
(Москва, г. Подольск, ул. Станционная, д.11, 1-ый этаж)
МЦ "Мебель Park Румянцево"
(Москва, 22-й км Киевского ш. 4, стр.2 кор А, 3 этаж, сектор С1)
111 ТС - Акв -1(выставка) Наличие: 4
1112 ТС - Акв -2-БРУНО (выставка) Наличие: 0
1113 ТС - скл№8 Акв(54квм) Наличие: 4
112 ТС - БГ-1 (выставка) Наличие: 4
113 ТС - БГ-2 (выставка) Наличие: 9
114 ТС - БГ-3 (выставка) Наличие: 0
115 ТС - ГК (выставка) Наличие: 0
1152 ТС - склад ГК (94 квм) Наличие: 6
1153 ТС - ГК 1 ДИСКОНТ (выставка) Наличие: 0
116 ТС - ГК -2 (выставка) Наличие: 2
117 ТС - ГК -3 (выставка) Наличие: 0
118 ТС - БК-1 (выставка) Наличие: 9
119 ТС - БК-2-БруноР (выставка) Наличие: 0
120 ТС - БК-3- КУХНИ (выставка) Наличие: 0
121 ТС - К- 1 Наличие: 0
1211 ТС - К-1 СтПЛЮС Наличие: 0
122 ТС - К- 2 (выставка) Наличие: 6
1221 ТС - К- 2 БРУНО (выставка) Наличие: 0
1222 ТС - К- 2 КУХНИ (выставка) Наличие: 0
123 ТС - К- 3 (выставка) Наличие: 0
124 ТС - Круиз (выставка) Наличие: 2
125 ТС - Караваевская (выставка) Наличие: 3
126 ТС - М-Вуд (выставка) Наличие: 0
127 ТС - МХ-2 (выставка) Наличие: 0
127с ТС - склад9 МХ Наличие: 0
128 ТС - МХ-3 (выставка) Наличие: 0
129 ТС - ММолл (выставка) Наличие: 4
130 ТС - МС Наличие: 0
131 ТС - Звездная (выставка) Наличие: 2
1311 ТС - скл10 Звз (77 квм) Наличие: 1
132 ТС - ЮЗ -1 кухни Наличие: 0
133 ТС - ЮЗ -2 ДС (выставка) Наличие: 4
134 ТС -ДЦ МХ Наличие: 0
135 ТС - склад ЮЗ (34,75 квм) Наличие: 0
4. ТС - Бум (НН) Наличие: 2
5.ТС - МБ 2 (НН) Наличие: 2
6.ТС - МБ(НН) Наличие: 9
7.ТС - ОМ (НН) Наличие: 8
8.ТС - ОМ-2 (НН) Наличие: 0
9.ТС - ПУ(НН) Наличие: 4
91.ТС - ПУ2 (НН) Наличие: 0
РП- НН (щ) Наличие: 0
РП-Ект Наличие: 0
РП-Обухово Наличие: 0
ТС - Вагант Наличие: 12
ТС - Румянцево Наличие: 2
ТС-ПВЗ Наличие: 0
ФСкладСПб Наличие: 0

SAT ST036129717E Прокладка впускного коллектора VOLKSWAGEN POLO 1,6Fsi CFNA / CWVA / CWVB / 1,4Tsi CHPA / POLO VI 20 - цена и аналоги:

  • Главная /
  • Бренды /
  • Sat /
  • Sat ST036129717E Прокладка впускного коллектора VOLKSWAGEN POLO 1,6Fsi CFNA / CWVA / CWVB / 1,4Tsi CHPA / POLO VI 20

 

Информация для покупателей

Просим вас быть бдительными при переводе денежных средств третьим лицам.

Фильтр

  • срок доставки
  • Доступное количество
  • Сбросить

Представленные на сайте цены товара SAT ST036129717E Прокладка впускного коллектора VOLKSWAGEN POLO 1,6Fsi CFNA / CWVA / CWVB / 1,4Tsi CHPA / POLO VI 20 указаны с учетом доставки до пункта самовывоза в городе Новокузнецк.

Для уточнения стоимости доставки по России Вы можете обратиться к менеджеру нашего интернет-магазина по указанным контактам. Для самостоятельного рассчета доставки воспользуйтесь нашим онлайн-калькулятором рассчета доставки. 

 

 

 

Чтобы купить SAT ST036129717E:

1. Определитесь со сроками, выберите необходимое количество и добавьте SAT ST036129717E в корзину.

2. Оформите заказ, следуя подсказкам в корзине.

3. Оплатите заказ, выбрав удобный способ оплаты. Напоминаем, что мы работаем только по 100% предоплате.

4. Если товар в наличии - Вы можете буквально сразу же получить его в нашем пункте самовывоза.

Каждая запчасть имеет свою применимость к определённым маркам автомобиля. Обязательно перед оформлением заказа убедитесь, что SAT ST036129717E Прокладка впускного коллектора VOLKSWAGEN POLO 1,6Fsi CFNA / CWVA / CWVB / 1,4Tsi CHPA / POLO VI 20 подходит к Вашему автомобилю.

Информация по заменителям (дубликатам, заменам, аналогам) имеет исключительно справочный характер и не гарантирует совместимость с вашим автомобилем! Если Вы не уверены в том, что выбранная Вами деталь подходит к Вашему транспортному средству - обратитесь за помощью к менеджеру по подбору запчастей.

Размещённая на сайте информация (описание, технические характеристики, а так же фотографии) приведена для ознакомления и не является публичной офертой. Не может служить основанием для предъявления претензий в случае изменения характеристик, комплектности и внешнего вида товара производителем без уведомления.

Тест-драйв Volkswagen Polo Sedan 1.6 MT: первый шаг к Пассату

Поло Седан, думается, никому представлять не нужно. Благодаря отличному балансу характеристик и, не будем греха таить, крайне уважаемой в России эмблеме, автомобиль неплохо себя чувствует на протяжении всех лет продаж в нашей стране. Ну а последняя вышедшая статистика констатировала, что в кризисное время Polo Sedan улучшил свои показатели на 12,8%, заняв 5-ую строчку в рейтинге продаж. Может всё дело в новом моторе?

Двигатель, правда, новый относительно. Концерн Volkswagen потихоньку снимает своего 1.6-литрового 105-сильного «ветерана» серии CFNA и меняет его на новый 110-сильный, серии CWVA.

С этим двигателем мы успели познакомиться ещё в декабре 2014 года, когда выясняли, как сказалась замена двигателей на Skoda Octavia, а затем и Yeti.

Сказалась, надо признать, положительно: и Октавия, и Йети, лишившиеся базового 1.2-литрового турбодвигателя, с новым атмосферником может и не хватают звёзд с неба в плане динамики, но уверенно и комфортно тянут во всех допустимых законом скоростях, а главное, вызывают меньше подозрений у покупателей.

В ноябре 2015 года этот же мотор, причём уже калужской сборки, добрался и до Polo Sedan в двух вариантах форсировки – 90 и 110 лошадиных сил. У нас на тесте оказалась более мощная версия с механической коробкой передач.

Последний раз Polo Sedan претерпевал рестайлинг летом 2015 года. Автомобиль получил обновленные бамперы, фары, радиаторную решётку и колесные диски. Кроме того, в машине появились новые ранее недоступные опции, вроде ксенона и бежевого салона. Результат налицо – Поло Седан стал выглядеть и позиционироваться значительно солиднее и современнее.

Внутри, с одной стороны, всё по-прежнему. Та же вышколенная эргономика, и те же недорогие, но добротно собранные вместе материалы отделки. Однако салон стал смотреться наряднее и богаче, благодаря одной единственной детали: новому глянцево-черному рулю, обшитому мягкой кожей и по-спортивному подпиленном снизу – как на старших моделях Volkswagen.

Щиток приборов – образец лаконичности и наглядности, также, как и управление мультимедией и климатом. Регулируемый подлокотник изнури аккуратно отделан ворсом – немецкое внимание к деталям.

Передние плотные кресла с неплохим, но ненавязчивым боковым профилем позволяют без труда настроиться водителю почти любой комплекции и роста так, что удобный рычаг МКП ложится аккурат в правую руку – диапазоны всех регулировок достаточные.

Задние пассажиры удобного дивана могут пожаловаться только на отсутствие центрального подлокотника. А так для них и складной подстаканник, и карманы в дверях, а также в спинках передних кресел. Правда одно но – воспринимать Polo Sedan нужно как четырехместный автомобиль: центральному седоку мешает высокий тоннель, да и взрослым людям в плотной одежде, что спереди, что сзади будет напоминать о себе чувство локтя. В остальном по удобству и вниманию к мелочам с интерьером Volkswagen Polo Sedan может поспорить разве что «родственник» по концерну Skoda Rapid.

Аккуратно отделанному багажнику неплохим объемом 460 литров не хватает только традиционной фольксвагеновской функциональности – отсеков, крючков и полочек.

Первое впечатление, которое приходит в голову на ходу – тишина. Одно из главных достоинств нового мотора на фоне предшественника именно акустический комфорт. Ну а главное раскрывается уже после – новый агрегат сделал Polo Sedan очень динамичным авто. Хотя если смотреть в ТТХ, сразу и не скажешь – для автомобиля массой чуть менее 1,2 тонн, до 100 км/ч разгоняется Поло за среднестатистические 10,4 секунды.

Однако в реальности ощущения иные. Динамика подкрепляется неугасающей тягой на низких и средних оборотах. Поло Седан очень уверенно тянет вплоть до 120 км/ч без потери темпа разгона. Подкрепляет энергию движения и информативный акселератор, и буквально сам заскакивающий в пазы передач рычаг «механики».

Прибавляйте сюда и пересмотренные в пользу большего комфорта настройки подвески, которые сделали автомобиль более плавным на ухабах, причем всё не во вред устойчивости и чувству руля. На фоне своего предшественника, обновленный Polo Sedan плоть от плоти истинный Volkswagen, а не компромиссный «бюджетник» для развивающихся стран, который попытались подтесать под требования уважаемой европейской марки.

Каков итог?

Почему на обновленный Polo Sedan несмотря ни на что растёт спрос после тест-драйва стало понятно. Машину, что называется, «дошлифовали» до полноценного фольксвагеновского уровня, чтобы покупатель ни в одном из параметров не заподозрил халтуру или откровенную экономию. По балансу всех ездовых параметров Поло в своём классе теперь можно признать эталоном, эдаким микропассатом. А если ещё учесть, что цены на седан Volkswagen начинаются с вменяемых цифр, рост продаж в 12,8% можно признать не окончательным.

Редакция журнала "Движок" выражает благодарность компании "Фольксваген Центр Таллинский", официальному дилеру Volkswagen в Санкт-Петербурге, за предоставленный автомобиль.

Volkswagen Polo 1 86 900 Технические характеристики, размеры

Двигатель

Volkswagen Polo 1 86 900 Технические характеристики двигателя

Тип двигателя - Количество цилиндров: Рядный 4
Код двигателя: HA
Тип топлива: Бензин
Топливная система: Карбюратор Solex 31 PIC
Поперечный
Объем двигателя - Рабочий объем - Объем двигателя: 895 см3 или 54.6 у.е.в.
Диаметр x ход: 69,5 x 59,0 мм
2,72 x 2,32 дюйма
Количество клапанов: 8 клапанов
Аспирация: Н / Д
Степень сжатия: 8,0
Максимальная мощность - Выходная мощность: 45 л.с. или 44 л.с.
Максимальный крутящий момент: 61 Нм или 44 фунта.футов при 3500 об / мин
Ведущие колеса - Тяга - Трансмиссия: FWD
Коробка передач - Количество скоростей:
1 86 900 Расход топлива (экономия), выбросы и запас хода
Расход топлива - экономия - в смешанном цикле: 7.6 л / 100 км
37 миль на галлон Великобритания / 31 миль на галлон США
Диапазон: 473 км или 294 мили
Емкость топливного бака: 36 л
7,9 британских галлонов 9,5 галлона США
Выбросы CO2: 177 г / км (оценка)

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку "Назад" и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Watko 500, Цельный купальник для водного поло, женский

Очень маленький размер

Ирэн

08.03.2021

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Материал приятный на ощупь хорошего качества, но размеры очень маленькие, а на молнии нет ремня для переноски, поэтому застегивать и расстегивать молнию неудобно.

Sehr gemütlicher Badeanzug, er ist aus einem angenehmen Stoff und der Reißverschluss lässt sich auch alleine leicht schließen.Normalerweise sind Wasserball Badeanzüge sehr knapp geschnitten, bei diesem hier ist das zum Glück nicht der Fall.

Spitze Badeanzug und super Passform

Habe ihn Regär in meiner Grösse bestellt, passt perfekt und sitzt wie angegossen, dickes und figuranpassendes Material, ich liebe ihn.Für mich der Beinauschnitt bissel hoch geht aber gerade so. Mittlerweile schon einige Bahnen im Freibad geschwommen. Top Preis, nur zu empfehlen

Sehr guter Wasserball-Anzug auch zum Schwimmen.

Ich musste mich bei diesem Anzug zwischen den Größen (44 & 46) entscheiden: Bei DE-44 sass er an der Brust und am Po etwas eng, leider lie sich der Reissverschluß bei der ersten Anprobe nicht ganz schließen, dies änderte sich bei der zweiten Anprobe, da der Stoff wohl etwas au elastisch isch nd anprobiert hatte.Bei DE-46 sass er an der Brust und am Po zu locker, dafür sich der Reissverschluß aber sofort schließen, entschieden habe ich mich dann doch für die deutsche Größe: 44, und 46 habe ich zurückgeschickt. Insgesamt ist der Stoff des Anzugs etwas dicker als andere, und sitzt im Schritt und Po etwas knapper, ist aber für mich als Mann noch nicht störend, их контейнер брутто 1,80 м, вес 82 кг.

Passt super - aber nur mit Hilfe

Der Badeanzug sitzt super, liegt gut an und trägt sich sehr gut.Ich würde 5 Sterne geben, wenn da nicht das Problem wäre, dass man ihn nur mit Hilfe durch mindestens eine Person zugemacht bekommt.

Wieder ein guter Schwimmanzug auch für uns Männer

Ich kann diesen Anzug auch als Mann gut zum schwimmen nutzen.Er ist gut verarbeitet und auch der Reissverschluss lässt sich alleine schliessen. Супер: vorne und hinten gefüttert. Sehr gutes Preis / Leistungsverhältniss.

Манфред

06.04.2019

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Guter Schwimmanzug auch für uns Männer

Dieser blaue Anzug ist gut verarbeitet und im Beinansatz nicht zu hoch ausgeschnitten.Für uns Männer immer wichtig, dass genug Stoff im vorderen unteren Bereich vorhanden ist. Ich finde sehr gut, dass sowohl die Vorderseite wie auch der Rücken gefüttert sind. Der Reissverschluss ist hinterlegt und kratzt nicht. Ich bin 182см, 72кг и D44 идеальный вариант для войны. Kann ich nur weiterempfehlen. Hoffe es kommen noch andere Farben zur Kollektion.

Guter Sitz aber der Reißverschluss klemmt manchmal

Está muy bien

КАТАЙСА

03.08.2019

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Комодо

Джемма

23.07.2019

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Taillant serrant logique pour…

Taillant serrant logique pour le maillot de water-polo il faudrait juste rajouter une ficelle arrière pourirer la fermeture éclaire

Николас

10.02.2021

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Le produit par lui même est de bonne qualité.Mais au niveau des tailles c pas bon du tout. Exemple pour moi meme je fais une taille 38 et je ne au pas pu mettre une taille 42

Мартина

11.11.2020

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Utilisé sous une combinaisons…

Utilisé sous une combinaisons un tre bon MAILLOT de bain pour la fermeture tout seule tenre un lassé pour la fermeture.

Жак

21.08.2020

значок-круг-галочка подтвержденная покупка

Bon rapport qualité prix

Très beau, fermeture éclair de qualité, donne une belle allure et pas trop échancré à part sur les hanches mais rien de gênant.Сложный фермер сеулосепендант. Taille petit, je fais du 38 j'ai pris du 40, c'est tout juste maiscom on dit sur les maillots waterpolo "quand tu rentre dedans et que c'est serré, c'est bon" donc je suppose que c ' est la bonne taille. Pas de Hardé pour bouger avec, à voir sur la durée.

Frontiers | Перспектива ингибирования поло-подобной киназы-1 для лечения рабдомиосарком

Введение

Рабдомиосаркомы (RMS) являются наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей и основной причиной смерти от рака у молодых пациентов.Существует два основных гистологических подтипа педиатрического RMS; эмбриональный RMS составляет ~ 70% случаев и альвеолярный RMS ~ 30% RMS. Подобно другому детскому раку, RMS имеет низкие уровни соматических генетических аберраций по сравнению с большинством взрослых онкологических заболеваний (1). Эмбриональный RMS связан с анеуплоидией, особенно с увеличением хромосом 8, 12 и 2, потерей гетерозиготности или импринтингом вокруг локуса фактора роста инсулина 2 (IGF2) и мутациями в генах, кодирующих белки, участвующие в передаче сигналов пути RAS.В большинстве случаев с гистологией альвеол характерно слияние генов PAX3 или PAX7 и FOXO1 (2, 3). Слитый ген PAX3-FOXO1 кодирует новый и мощный фактор транскрипции, который управляет опухолеобразованием посредством репрограммирования транскрипции, включая активацию фактора транскрипции MYCN и рецепторных тирозинкиназ (4-6). Кроме того, слитый белок в комплексе с бромодомен-содержащим белком 4 (BRD4), как было показано, создает суперэнхансерные области, связанные с изменениями модификаций гистонов, которые заметно влияют на уровни экспрессии определенных генов (7).

RMS, положительный по гену слияния, имеет тенденцию быть более агрессивным, и в большей доле случаев присутствует метастатическое заболевание, чем RMS с отрицательным слиянием. Кроме того, присутствие слитого гена было идентифицировано как в ретроспективном, так и в проспективном анализе как молекулярный маркер неблагоприятного исхода для пациента, который превосходит использование гистологической классификации для стратификации риска (8-11). Основываясь на этих наблюдениях и сходстве данных профилирования экспрессии генов (9, 12), статус гибридного гена был включен в стратификацию риска в текущем протоколе США и заменит гистологию в новом протоколе для RMS в Европе.

Текущее лечение RMS основано на традиционной химиотерапии, хирургической резекции и лучевой терапии. Несмотря на интенсификацию лечения, улучшение результатов было разочаровывающим: общая выживаемость составила 70% (www.ncin.org.uk/databriefings) и пациенты с метастатическим или рецидивирующим заболеванием имели плачевные результаты (13, 14). Лечение связано с краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами, которые могут быть серьезными (15, 16). Существует очевидная неудовлетворенная клиническая потребность в новых, более эффективных и менее токсичных терапевтических стратегиях, особенно для пациентов с РРС с высоким риском, которые включают все случаи с положительным геном слияния.Возможные терапевтические стратегии, основанные на роли слитого белка, подробно рассмотрены в других источниках (17, 18). Здесь мы сосредоточены на идентификации, молекулярном понимании и эффектах ингибирования Polo-Like Kinase-1 (PLK1) как многообещающей молекулярной мишени для терапии RMS. Рассмотрены ингибиторы PLK1 как по отдельности, так и в комбинации с другими агентами, включая эффекты, нацеленные на PLK1, на слитый белок PAX3-FOXO1.

PLK1 Функция

PLK1 является наиболее изученным из пяти членов поло-подобного семейства серин / треониновых киназ и имеет широкий спектр целевых субстратов, которые он фосфорилирует.Он известен прежде всего тем, что действует как главный плейотропный регулятор клеточного цикла от вступления в митоз до инициации цитокинеза. Это включает регуляцию активности белков, участвующих в установлении центромер, инициирование передачи сигналов от контрольных точек веретена и координацию активности контрольных точек веретена, как подробно описано в других работах (19, 20). Высокие уровни экспрессии PLK1 обычно ограничиваются быстро делящимися клетками, например, во время эмбриогенеза и в волосяных фолликулах.Примечательно, что многие типы рака, включая детские опухоли, также экспрессируют высокие уровни PLK1. Сверхэкспрессия коррелирует с плохим прогнозом при некоторых типах опухолей, а снижение экспрессии PLK1 или ее ингибирование приводит к отказу регуляторных механизмов клеточного цикла, что может привести к последующему апоптозу линий раковых клеток и моделей ксенотрансплантатов, в том числе солидных опухолей у детей (21–2). 24).

В дополнение к пику активации PLK1 в фазе G2 / M клеточного цикла, экспрессия и базальная активность начинаются рано в S-фазе, когда PLK1 регулирует репликацию ДНК, особенно при стрессе.Сообщается, что фосфорилирование ORC2 с помощью PLK1 способствует репликации ДНК (25) и связано с устойчивостью к гемцитабину (ингибитору репликации ДНК) в опухолевых клетках поджелудочной железы (26). Сообщается также, что активность PLK1 связана с устойчивостью к доксорубицину (21). Ось CDK-PLK1 нацелена на RAD9, сенсорный белок контрольной точки ДНК, который минимизирует реакцию контрольной точки (27). Следовательно, PLK1 функционирует с помощью сложных механизмов для регулирования репликации ДНК после стресса, а также митоза способами, которые могут иметь отношение к ответам на лечение рака и развитию опухоли, в том числе при RMS.

PLK1 в RMS

Уровни экспрессии PLK1 при детских раковых заболеваниях и RMS сопоставимы с высокими уровнями, наблюдаемыми при многих раковых заболеваниях у взрослых, и даже выше в линиях детских раковых клеток, включая те, которые представляют собой RMS (28). Наивысшие уровни первичного альвеолярного RMS, оцененные иммуногистохимически, коррелировали с плохим событием и общей выживаемостью ( n = 49). Высокие уровни PLK1 также коррелировали с экспрессией нижерасположенной мишени PAX3-FOXO1, AP2beta, но не MIB1, маркера пролиферации (29).

Полногеномный скрининг РНК-интерференции, снижающий уровни экспрессии киназ в клеточных линиях RMS, саркомы Юинга и нейробластомы, выявил PLK1 как одну из наиболее важных киназ для пролиферации и выживания клеток (22). В линиях раковых клеток и моделях ксенотрансплантатов, включая RMS слияния, было отмечено, что снижение экспрессии PLK1 или ее ингибирование приводит к остановке митоза, что может привести к апоптозу (22–24).

В течение некоторого времени было известно, что слитый белок PAX3-FOXO1 может фосфорилироваться киназами и что фосфорилирование способствует связыванию ДНК, транскрипционной и онкогенной активности (30, 31).Чтобы идентифицировать поддающиеся лекарственному воздействию вышестоящие регуляторные киназы слитого белка PAX3-FOXO1, система считывания активности слитого белка была объединена со стратегией двойного скрининга (29). Репортерная система на основе люциферазы была сконструирована с использованием промоторного фрагмента AP2beta, поскольку AP2beta является мишенью транскрипции PAX3-FOXO1, и введена в линию позитивных клеток (Rh5). Эти клетки подвергали воздействию siRNA и библиотек малых молекул, репрезентативных для кинома, для идентификации вышестоящих регуляторов гибридного белка.Снижение транскрипции PLK1 и обработка ингибитором PLK1 BI2536 были ключевыми хитами, которые были подтверждены в двух дополнительных клеточных линиях и показали влияние на активность PAX3-FOXO1 посредством оценки дополнительных известных нижестоящих генов-мишеней PAX3-FOXO1 (PIPOX, FGFR4 и CDh4) . Кроме того, экспрессия AP2beta значительно коррелировала с экспрессией PLK1 в первичной RMS, что согласуется с уровнями PLK1, влияющими на уровни и / или активность PAX3-FOXO1 у пациентов (29). Эксперименты по совместной иммунопреципитации установили прямое взаимодействие между PAX3-FOXO1 и PLK1.Дальнейшие эксперименты, включая использование экспрессионного мутанта c PAX3-FOXO1 дикого типа в линии отрицательных слияния клеток, продемонстрировали, что серин 503 в слитом белке PAX3-FOXO1, соответствующий серину 322 в белке FOXO1, является сайтом специфического фосфорилирования PLK1. . Поскольку этот сайт фосфорилирования в FOXO1 также присутствует в PAX7-FOXO1, ожидается, что ингибирование PLK1 также повлияет на этот слитый белок. Кроме того, было показано, что ингибирование PLK1 приводит к снижению экспрессии онкогена MYCN (29).Это может происходить через PAX3-FOXO1, транскрипционно регулирующий экспрессию MYCN (4, 29), и / или PLK1, регулирующий стабильность MYCN, которая сама регулируется MYCN (32). Было показано, что уменьшение MYCN в RMS приводит к снижению пролиферации клеток и апоптозу (6), и поэтому эффекты ингибирования PLK1 могут однозначно включать эффекты нацеливания на MYCN и слитый белок PAX-FOXO1 в дополнение к влиянию на клеточный цикл.

Кроме того, известно, что PLK1 активирует другие белки при AML и ALL, включая PI3K и mTOR (33).Путь PI3K / AKT / mTOR, как было показано, очень активен и играет критическую роль в поддержании пролиферации положительных и отрицательных RMS-клеток (34), хотя связь с активностью PLK1 еще не была продемонстрирована в RMS.

Доклинические данные для ингибиторов PLK1 в RMS

Volasertib (BI6727), является производным BI2536 и является сильнодействующим ингибитором PLK1, конкурирующим с АТФ. В двух различных исследованиях изучали влияние воласертиба на линии педиатрических раковых клеток в 2D-культуре (28, 35).Данные показывают, что в целом линии педиатрических раковых клеток демонстрируют некоторую, но непостоянную чувствительность к ингибированию PLK1. От 4 до 6 клеточных линий, представляющих острый лимфолейкоз (ОЛЛ), медуллобластомы, остеосаркомы, саркомы Юинга, нейробластомы и RMS, показали GI50 в диапазоне 4–40 нМ в большинстве протестированных клеточных линий (28, 35). Самые низкие значения GI50 в обоих исследованиях были у PAX3-FOXO1-положительных линий клеток RMS, значения которых (дополнительная таблица 1) были ниже, чем у моделей линии клеток острого миелоидного лейкоза (AML) ( in vitro, GI50 в диапазоне от 9 до 36 нМ) ( 36, 37).Эти и другие данные по ОМЛ подтвердили клинические испытания воласертиба при лейкемии [см. Обзор (38)].

Деградация слитого белка и снижение транскрипции мишеней слитого белка были отмечены обработкой положительных по слиянию RMS-клеток 15 нМ BI2536 или 20 нМ воласертибом (29) и могут вносить вклад в ингибирующие ростовые эффекты ингибирования PLK1 и противоопухолевые эффекты PAX3-FOXO1. Однако Abbou et al. (28) также оценили LC50 (смертельную концентрацию для уничтожения 50% клеток) и продемонстрировали, что, хотя все ОЛЛ имели LC50 <80 нМ, большая часть остеосаркомы имела LC50> 2500 нМ, а другие опухолеспецифические клеточные линии, включая RMS, имели примеры как низких и высокие значения LC50 (дополнительная таблица 1).

In vivo , один из четырех ксенотрансплантатов линии RMS-клеток с положительным геном слияния (Rh40R) показал полную ремиссию после лечения воласертибом в дозе 30 мг / кг (35). Воласертиб также привел к полному или частичному регрессу опухолей установленных ксенотрансплантатов положительной линии клеток RMS-01 в другом исследовании (28). Обработка ксенотрансплантатов клеточной линии Rh5 и Rh23 in vivo ингибитором PLK1 BI2536 также привела к регрессии сформировавшихся опухолей ксенотрансплантата у мышей, которые, как было показано, экспрессировали меньше белков-мишеней слияния AP2beta и P-кадгерина по сравнению снеобработанные опухоли, что соответствует подавлению активности слитого белка (29). Однако эффекты, наблюдаемые у мышей, проявляются при более высоких дозах воласертиба, чем переносятся людьми (35, 36). Для достижения гибели клеток при более низких дозах и противодействия возможности возникновения резистентных клеток, включая указанный для RMS потенциал развития независимости от гибридных белков (39, 40), одно только ингибирование PLK1 кажется маловероятным излечивающим для пациентов с RMS. Следовательно, необходимы стратегии комбинирования ингибитора PLK1 с химиотерапией или новым агентом, и уже опубликованы доклинические исследования потенциальных комбинаций (как показано в Таблице 1).

Таблица 1 . Резюме доклинических исследований рабдомиосаркомы (RMS) ингибиторов PLK1 в сочетании с другими препаратами.

Комбинированные стратегии с ингибированием PLK1 для лечения RMS

Поскольку данные показывают, что ингибирование PLK1 одним агентом может быть недостаточным для лечения RMS, важно рассмотреть комбинации, основанные на биологическом обосновании. Потенциальный вклад нацеливания на гибридный белок посредством ингибирования PLK1 согласуется с известными эффектами модуляции уровней экспрессии PAX3-FOXO1 на остановку роста, миогенную дифференцировку, миграцию и инвазию, а также потенциально апоптоз (17).Экспрессия NOXA в клетках, экспрессирующих PAX3-FOXO1, была связана с восприимчивостью к апоптозу из-за обработки миметиком Bh4 (43). Точно так же мы недавно идентифицировали NOXA как медиатор апоптоза, который индуцируется подавлением чувствительности, создающей PAX3-FOXO1, к ингибитору навитоклакс, который нацелен на BCL-XL и другие члены семейства белков BCL-2 (44). Высокие уровни антиапоптотического белка BCL-XL были отмечены в стволовых клетках глиомы, устойчивых к воласертибу (45). Этот и связанные с ним механизмы апоптоза могут вносить вклад в вариабельные реакции роста и гибели клеток RMS на воласертиб (дополнительная таблица 1) и поддаются терапевтическому применению с такими лекарствами, как навитоклакс.

Роль PLK1 в регулировании ключевых аспектов митоза означает, что ингибирование приводит к дефектной сегрегации хромосом, которая может вызывать повреждение ДНК и ответ на повреждение ДНК (46). В соответствии с этим известно, что воласертиб вызывает повреждение ДНК и последующую активацию пути контрольной точки ATM-CHK1 / CHK2 и остановку G2 / M, например, при мелкоклеточном раке легкого (47). Усиление вызванного волазертибом ареста G2 / M с дополнительным повреждением ДНК из-за облучения привело к апоптозу стволовых клеток глиомы.Однако комбинация воласертиба и этопозида (ингибитор топоизомеразы II) или BI2536 и доксорубицина (ингибитор топоизомеразы II, а также алкилирующий агент) в клетках RMS была потенциально антагонистической из-за вызванной этопозидом / доксорубицином остановки G2 до реализации эффектов volasertib на митозе (28, 41, 48) (таблица 1). Лечение этопозидом после приема воласертиба снижает антагонизм и подчеркивает необходимость продумать, как лучше всего назначать препараты (28).

Вовлечение BRD4 в комплекс с белком PAX3-FOXO1 в RMS является важным для высокой транскрипционной активности суперэнхансеров в сотрудничестве с другими факторами транскрипции, которые, как известно, имеют решающее значение для RMS (такими как MYCN, MYOD1 и MYOG), и создает зависимость от активности BRD4, связанная с уязвимостью к ингибиторам BET при слиянии положительных RMS (7).Кроме того, сообщается, что ингибитор BET JQ1 влияет на ангиогенез при детских саркомах, включая RMS (49). Однако низкие субмикромолярные концентрации ингибитора BET JQ1 оказали незначительное влияние на гибель клеток слияния положительных и отрицательных RMS-клеток, хотя комбинированные стратегии могут быть полезными (50). Интересно, что сообщалось о синергической активности при AML с ингибитором BET BI894999 и воласертибом, как in vitro , так и in vivo (37). Эффективность этой комбинации также недавно была показана для RMS (51).

В нескольких исследованиях было показано, что ингибирование PLK1

(волазертиб и BI2536) синергетично с лекарствами, дестабилизирующими микротрубочки (винкристин, винбластин, винорелбин и эрибулин) при RMS (28, 41, 42), хотя синергия не была обнаружена при использовании паклитаксела, возможно, из-за различного механизма действия (41, 52). In vitro данные с индексами комбинации ниже 0,9 подтверждают синергизм между воласертибом и винкристином в клеточных линиях, положительных по слитному гену (28, 41). Негативные по слиянию линии клеток RMS и модель клеточной линии, полученной от пациента, также показали синергизм при лечении BI2536 или воласертибом в комбинации с винкристином in vitro и, по крайней мере, аддитивным действием in vivo (28, 41) (Таблица 1).Доза воласертиба, использованная Hugle et al. , был очень низким по сравнению с другими опубликованными данными о ксенотрансплантатах (5 мг / кг один раз в неделю в течение 5 недель против 30 мг или 40 мг / кг в неделю в течение 3 или 5 недель (28, 41). Согласно фармакокинетическим данным, низкая доза обещает быть достижимой для пациентов (53).

Механически комбинация BI2536 и винкристина запускала остановку митохондрий с последующим митохондриальным апоптозом, индуцированным посредством инактивации антиапоптотических белков BCL2 и каспазозависимых и независимых путей.Ключевая молекула каспаззависимого пути была идентифицирована как миелоидноклеточный лейкоз-1 (MCL-1) (41). Эти данные указывают на важный независимый от гибридного гена кооперативный эффект комбинированного лечения воласертибом и винкристином на рост опухоли. Винкристин - высокоактивный препарат, который в настоящее время используется в стандартной комбинированной химиотерапии первой линии для лечения РРС, а также часто повторно используется при рецидивах (54, 55). Таким образом, клинические испытания путем добавления ингибитора PLK1 к лечению пациентов винкристином представляют собой привлекательную стратегию, как показано на Рисунке 1.

Рисунок 1 . Модель воздействия комбинации ингибиторов PLK1 BI2536 или BI6727 (воласертиб) плюс разрушитель микротрубочек винкристин (VCR) на клетки рабдомиосаркомы. Ингибирование PLK1 и винкристина нарушает митоз, что в сочетании может синергетически приводить к апоптозу. Ингибирование PLK1 также влияет на фосфорилирование белка PAX3-FOXO1 (P3F) и MYCN либо косвенно, через потерю P3F, и / или напрямую, через его статус фосфорилирования, и может дополнительно влиять на эффекты этих ингибиторов при рабдомиосаркомах с положительным слиянием.Пунктирные и сплошные линии представляют доказанные и вероятные связи и эффекты в моделях рабдомиосаркомы, соответственно.

Клинический перевод и заключительные комментарии

В рассмотренных здесь доклинических данных, за заметным исключением включения ксенотрансплантата, полученного от пациента, в одно исследование (41), используются давно установленные клеточные линии, которые, как было показано, экспрессируют более высокие уровни PLK1, чем первичные опухоли (28). Это подчеркивает необходимость тестирования модельных систем, которые лучше воспроизводят первичные опухоли в доклинических испытаниях, включая использование 3D in vitro моделирования и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов.Несмотря на то, что механистические эффекты нацеливания PLK1 на слитый белок привлекательны, рассмотренные здесь доклинические данные RMS для воласертиба и BI2536 как отдельных агентов с повторным ростом опухоли и врожденной, а также потенциально возникающей резистентностью к гибели клеток указывают на необходимость комбинированных подходов. . Механистические соображения относительно эффектов комбинаций агентов, доз и их времени имеют решающее значение, особенно с мишенями, такими как PLK1, которые участвуют в митотической регуляции.

Воласертиб тестировался в клинике в течение многих лет как отдельный агент в различных комбинациях у взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (целевое лицензионное показание для развития воласертиба), а также при различных солидных опухолях, и, хотя наблюдались исключительные ответы, общие результаты разочаровали (38).Более того, исследование фазы III POLO-AML-2 (NCT01721876) с участием пожилых пациентов, в котором изучались низкие дозы цитарабина плюс плацебо по сравнению с низкими дозами цитарабина плюс воласертиб, не показало частоту объективного ответа, которая не была статистически значимой в группе воласертиба и там же. были проблемы токсичности, которые привели к тенденции к снижению общей выживаемости (38). Хотя исследования лейкемии взрослых и солидных опухолей были сосредоточены на специфической роли ингибирования PLK1 в митотической функции (36), здесь описаны новые механизмы действия для этого класса ингибиторов, которые, вероятно, способствуют специфической чувствительности моделей RMS.Важно отметить, что воласертиб недавно успешно завершил фазу I в качестве единственного агента для детей с лейкемией и рефрактерными солидными опухолями (NCT01971476) (53), и была определена рекомендуемая доза фазы II (RP2D), которая превышает RP2D для взрослых пациентов. В этом клиническом исследовании, сопоставимом с исследованиями взрослых, основной токсичностью была миелотоксичность, проявляющаяся в виде тромбоцитопении, нейтропении и фебрильной нейтропении, а также, что согласуется с данными у взрослых пациентов, фармакокинетические данные предполагают, что уровни в плазме находятся в диапазоне доз, используемых для исследования синергизма с винкристин в доклинических моделях RMS (28, 41).

Доклинические эффекты винкристина в сочетании с воласертибом, наблюдаемые в моделях слияния отрицательных RMS при низких дозах воласертиба / BI2536, кажутся сильными. В то время как молекулярный механизм, влияющий на слитый белок, поразителен с одним агентом BI2536 / воласертиб, тестирование моделей RMS с положительным слитым геном с комбинацией воласертиб / винкристин было ограничено и требует дальнейшей оценки (таблица 1). Однако, вместе с широким использованием винкристина в лечении вновь диагностированного и рецидивирующего RMS и вероятной неперекрывающейся токсичностью винкристина и воласертиба, эта комбинация выглядит выполнимой и имеет особые непосредственные перспективы для клинической оценки как положительных, так и отрицательных RMS. .Если ограниченные клинические испытания, подтверждающие концепцию, демонстрируют переносимость доз и активность, впоследствии может быть исследована более интенсивная химиотерапия позвоночника и / или другие целевые агенты, что в конечном итоге приведет к улучшению результатов для пациентов с РРС.

Авторские взносы

SG, EA и JS подготовили рукопись. Все авторы внесли свой вклад в исправления, корректуру и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим фонд Sohn Conference Foundation / Детского отдела (Royal Marsden Charity) и Детский онкологический фонд Alice's Arc за их поддержку (SG).

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01271/full#supplementary-material

Список литературы

1. Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I., Kleinheinz K, Rudneva VA, et al.Пейзаж геномных изменений при детском раке. Природа . (2018) 555: 321–27. DOI: 10.1038 / природа25480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Скапек С.Х., Феррари А., Гупта А.А., Лупо П.Дж., Батлер Е., Шипли Дж. И др. Рабдомиосаркома. Nat Rev Dis Primers. (2019) 5: 1. DOI: 10.1038 / s41572-018-0051-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Cao L, Yu Y, Bilke S, Walker RL, Mayeenuddin LH, Azorsa DO et al.Полногеномная идентификация сайтов связывания PAX3-FKHR при рабдомиосаркоме позволяет выявить гены-кандидаты-мишени, важные для развития и рака. Cancer Res . (2010) 70: 6497–508. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0582

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Mercado GE, Xia SJ, Zhang C, Ahn EH, Gustafson DM, Lae M, et al. Идентификация регулируемых PAX3-FKHR генов, по-разному экспрессируемых в альвеолярной и эмбриональной рабдомиосаркоме, фокусируется на MYCN как на биологически значимой мишени. Гены хромосом рака . (2008) 47: 510–20. DOI: 10.1002 / gcc.20554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Тонелли Р., Макинтайр А., Камерин С., Уолтерс З.С., Ди Лео К., Селф Дж. И др. Противоопухолевая активность устойчивого снижения N-myc при рабдомиосаркомах и транскрипционной блокаде с помощью антигенной терапии. Clin Cancer Res . (2012) 18: 796–807. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Gryder BE, Yohe ME, Chou HC, Zhang X, Marques J, Wachtel M и др. PAX3-FOXO1 устанавливает миогенные суперэнхансеры и обеспечивает уязвимость бромодомена BET. Рак Дисков . (2017) 7: 884–99. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-16-1297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Андерсон Дж., Гордон Т., Макманус А., Мапп Т., Гулд С., Келси А. и др. Обнаружение слитного гена PAX3-FKHR при детской рабдомиосаркоме: воспроизводимый предиктор исхода? Дж. Рак .(2001) 85: 831–5. DOI: 10.1054 / bjoc.2001.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Davicioni E, Anderson MJ, Finckenstein FG, Lynch JC, Qualman SJ, Shimada H, et al. Молекулярная классификация рабдомиосаркомы - генотипические и фенотипические детерминанты диагноза: отчет Детской онкологической группы. Ам Дж. Патол . (2009) 174: 550–64. DOI: 10.2353 / ajpath.2009.080631

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J, Wirapati P, Pierron G, Petel F, et al. Статус гибридного гена PAX3 / FOXO1 является ключевым прогностическим молекулярным маркером при рабдомиосаркоме и значительно улучшает текущую стратификацию риска. Дж. Клин Онкол . (2012) 30: 1670–7. DOI: 10.1200 / JCO.2011.38.5591

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Skapek SX, Anderson J, Barr FG, Bridge JA, Gastier-Foster JM, Parham DM, et al. Статус слияния PAX-FOXO1 приводит к неблагоприятному исходу для детей с рабдомиосаркомой: отчет детской онкологической группы. Рак крови у детей . (2013) 60: 1411–7. DOI: 10.1002 / pbc.24532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Уильямсон Д., Миссиаглия Э, де Рейни А., Пьерон Дж., Туилле Б., Паленсуэла Дж. И др. Альвеолярная рабдомиосаркома с отрицательным геном слияния клинически и молекулярно неотличима от эмбриональной рабдомиосаркомы. Дж. Клин Онкол . (2010) 28: 2151–8. DOI: 10.1200 / JCO.2009.26.3814

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Чисхолм Дж. К., Марандет Дж., Рей А., Скопинаро М., де Толедо Дж. С., Меркс Дж. Х. и др. Факторы прогноза после рецидива неметастатической рабдомиосаркомы: номограмма для лучшего определения пациентов, которых можно спасти с помощью дальнейшей терапии. Дж. Клин Онкол . (2011) 29: 1319–25. DOI: 10.1200 / JCO.2010.32.1984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Оберлин О., Рей А., Лайден Э., Бизоньо Дж., Стивенс М.К., Мейер WH и др. Прогностические факторы при метастатической рабдомиосаркоме: результаты объединенного анализа совместных групп США и Европы. Дж. Клин Онкол . (2008) 26: 2384–9. DOI: 10.1200 / JCO.2007.14.7207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Nguyen TH, Barr FG. Терапевтические подходы, нацеленные на PAX3-FOXO1 и его регуляторные и транскрипционные пути при рабдомиосаркоме. Молекулы . (2018) 23: E2798. DOI: 10,3390 / молекулы23112798

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Гаттеридж Р. Э., Ндиай М. А., Лю X, Ахмад Н.Ингибиторы Plk1 в терапии рака: от лаборатории до клиники. Молочный рак . (2016) 15: 1427–35. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0897

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ху К., Ли С., Цю Д., Фотовати А., Дэвис А., Абу-Али С. и др. Скрининг библиотеки малых интерферирующих РНК киназ и фосфатаз человека идентифицирует поло-подобную киназу 1 как многообещающую новую мишень для лечения рабдомиосарком у детей. Молочный рак .(2009) 8: 3024–35. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Сонг Б., Лю XS, Райс С.Дж., Куанг С., Эльзей Б.Д., Конечны С.Ф. и др. Plk1 фосфорилирование orc2 и hbo1 способствует устойчивости к гемцитабину при раке поджелудочной железы. Молочный рак . (2013) 12: 58–68. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0632

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Вакида Т., Икура М., Курия К., Ито С., Широива Ю., Хабу Т. и др.Ось CDK-PLK1 нацелена на сенсорный белок контрольной точки повреждения ДНК RAD9, чтобы способствовать пролиферации клеток и устойчивости к генотоксическому стрессу. Элиф . (2017) 6: e29953. DOI: 10.7554 / eLife.29953

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Abbou S, Lanvers-Kaminsky C., Daudigeos-Dubus E, LE Dret L, Laplace-Builhe C., Molenaar J, et al. Ингибитор поло-подобной киназы воласертиб проявляет противоопухолевую активность и синергетический эффект с винкристином при детских злокачественных новообразованиях. Противораковое лечение . (2016) 36: 599–609.

PubMed Аннотация | Google Scholar

29. Thalhammer V, Lopez-Garcia LA, Herrero-Martin D, Hecker R, Laubscher D, Gierisch ME, et al. PLK1 фосфорилирует PAX3-FOXO1, ингибирование которого запускает регресс альвеолярной рабдомиосаркомы. Cancer Res . (2015) 75: 98–110. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-1246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Амштуц Р., Вахтель М., Трокслер Н., Кляйнерт П., Эбауэр М., Ханеке Т. и др.Фосфорилирование регулирует транскрипционную активность PAX3 / FKHR и открывает новые терапевтические возможности. Cancer Res . (2008) 68: 3767–76. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Лупа Дж. М., Миллер П. Дж., Раффин Д. Р., Старк М. В., Холленбах А. Д.. Ингибирование фосфорилирования онкогенного PAX3-FOXO1 снижает фенотипы альвеолярной рабдомиосаркомы, определяя новые варианты лечения. Онкогенез . (2015) 4: e145.DOI: 10.1038 / oncsis.2015.2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Xiao D, Yue M, Su H, Ren P, Jiang J, Li F, et al. Поло-подобная киназа-1 регулирует стабилизацию myc и активирует цепь прямой связи, способствующую выживанию опухолевых клеток. Ячейка Мол . (2016) 64: 493–506. DOI: 10.1016 / j.molcel.2016.09.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Реншоу Дж., Тейлор К.Р., Бишоп Р., Валенти М., Де Хейвен Брэндон А. и др.Двойная блокада путей PI3K / AKT / mTOR (AZD8055) и RAS / MEK / ERK (AZD6244) синергетически подавляет рост клеток рабдомиосаркомы in vitro и in vivo . Clin Cancer Res . (2013) 19: 5940–51. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0850

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Горлик Р., Колб Э.А., Кейр С.Т., Марис Дж. М., Рейнольдс С. П., Канг М. Х. и др. Первоначальное тестирование (этап 1) ингибитора поло-подобной киназы воласертиба (BI 6727) Программой педиатрических доклинических испытаний. Рак крови у детей . (2014) 61: 158–64. DOI: 10.1002 / pbc.24616

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Rudolph D, Impagnatiello MA, Blaukopf C, Sommer C., Gerlich DW, Roth M, Tontsch-Grunt U, et al. Эффективность и механизм действия воласертиба, мощного и селективного ингибитора поло-подобных киназ, на доклинических моделях острого миелоидного лейкоза. Дж. Pharmacol Exp Ther . (2015) 352: 579–89. DOI: 10.1124 / jpet.114.221150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Tontsch-Grunt U, Rudolph D, Waizenegger I., Baum A, Gerlach D, Engelhardt H, et al. Синергетическая активность ингибитора BET BI 894999 с ингибитором PLK воласертибом в AML in vitro и in vivo . Cancer Lett . (2018) 421: 112–20. DOI: 10.1016 / j.canlet.2018.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Панди П.Р., Чаттерджи Б., Оланич М.Э., Хан Дж., Миеттинен М.М., Хьюитт С.М. и др. PAX3-FOXO1 необходим для инициации и поддержания опухоли, но не для рецидива в модели рабдомиосаркомы человека с миобластами. Дж. Патол . (2017) 241: 626–37. DOI: 10.1002 / путь.4867

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Хьюгл М., Белз К., Фульда С. Идентификация синтетической летальности ингибирования PLK1 и дестабилизирующих микротрубочки лекарств. Разница в гибели клеток . (2015) 22: 1946–56. DOI: 10.1038 / cdd.2015.59

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Stehle A, Hugle M, Fulda S. Эрибулин действует синергетически с ингибиторами поло-подобной киназы 1, вызывая апоптоз при рабдомиосаркоме. Cancer Lett . (2015) 365: 37–46. DOI: 10.1016 / j.canlet.2015.04.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Маршалл А.Д., Пиччионе Ф., Гелтинк Р.И., Гросвельд ГК. PAX3-FOXO1 индуцирует повышающую регуляцию сенсибилизирующих Noxa клеток альвеолярной рабдомиосаркомы к апоптозу. Неоплазия . (2013) 15: 738–48. DOI: 10.1593 / neo.121888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Оммер Дж., Вахтель М, Шефер Б.В.Характеристика онкогенной зависимости при альвеолярной рабдомиосаркоме раскрывает новые стратегии комбинированной терапии. Труды Ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака. Cancer Res. (2018) 78: 4630. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2018-4630

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Донг Дж., Парк С.Ю., Нгуен Н., Эжиларасан Р., Мартинес-Ледесма Е., Ву С. и др. Ингибитор поло-подобной киназы 1 воласертиб синергетически увеличивает эффективность облучения стволовых клеток глиомы. Онкотоваргет . (2018) 9: 10497–509. DOI: 10.18632 / oncotarget.24041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Бахум С.Ф., Кабеч Л., Мурнан Дж. П., Заки Б. И., Комптон Д. А.. Реакция на повреждение ДНК во время митоза вызывает нарушение сегрегации всей хромосомы. Рак Дисков . (2014) 4: 1281–9. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-14-0403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Ван И, Ву Л., Яо И, Лу Г, Сюй Л., Чжоу Дж.Ингибитор поло-подобной киназы 1 BI 6727 вызывает повреждение ДНК и проявляет сильную противоопухолевую активность при мелкоклеточном раке легкого. Cancer Lett . (2018) 436: 1–9. DOI: 10.1016 / j.canlet.2018.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Клиффорд Б., Белджин М., Старк Г. Р., Тейлор В. Р.. Остановка G2 в ответ на ингибиторы топоизомеразы II: роль p53. Cancer Res . (2003) 63: 4074–81.

PubMed Аннотация | Google Scholar

49.Bid HK, Phelps DA, Xaio L, Guttridge DC, Lin J, London C, et al. Ингибитор бромодомена BET JQ1 подавляет ангиогенез опухоли в моделях саркомы у детей. Молочный рак . (2016) 15: 1018–28. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0567

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Enssle JC, Boedicker C, Wanior M, Vogler M, Knapp S, Fulda S. Совместное нацеливание белков BET и HDAC как новый подход к запуску апоптоза в клетках рабдомиосаркомы. Cancer Lett . (2018) 428: 160–72. DOI: 10.1016 / j.canlet.2018.04.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Тимме Н., Лю С., Йосиф Х., Гарсия Х.Д., Макартур И., Шимански А. и др. Двойное ингибирование PLK1 и BRD4 имеет синергетический терапевтический эффект против рабдомиосаркомы высокого риска. Труды Ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака. Cancer Res. (2018) 78: 2624. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2018-2624

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Doz F, Locatelli F, Baruchel A, Blin N, De Moerloose B, Frappaz D, et al. Исследование фазы I повышения дозы волазертиба у педиатрических пациентов с острым лейкозом или распространенными солидными опухолями. Рак крови у детей . (2019) 66: e27900. DOI: 10.1002 / pbc.27900

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Дефачель А.С., Богарт Э., Казанова М., Меркс Х., Бизоньо Дж., Каларесо Дж. И др. Рандомизированное исследование фазы 2 комбинации винкристина и иринотекана с темозоломидом или без него у детей и взрослых с рефрактерной или рецидивирующей рабдомиосаркомой (RMS). J Clin Oncol. (2019) 37: 10000. DOI: 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.10000

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Mascarenhas L, Lyden ER, Breitfeld PP, Walterhouse DO, Donaldson SS, Paidas CN, et al. Рандомизированное оконное испытание фазы II двух схем приема иринотекана с винкристином у пациентов с первым рецидивом или прогрессированием рабдомиосаркомы: отчет Детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . (2010) 28: 4658–63. DOI: 10.1200 / JCO.2010.29.7390

CrossRef Полный текст | Google Scholar

The Polo Villas House -1

Окружите себя роскошью, которую вы заслуживаете в этом красивом современном поместье. Этот дом с чистыми, современными линиями и архитектурой оставит у вас ощущение лучшего из лучших! С 5 спальнями и 4 ванными комнатами это идеальное место для отдыха большой компании. Рядом с полями Империи для игры в поло, это идеальный дом для проживания во время различных музыкальных фестивалей, предлагающий стиль, роскошь и номера, которые близки к сердцу всех мероприятий!

Зайдя в дом, вы обнаружите, что вас привлекает красивая гостиная.В этом доме есть камин, телевизор с большим экраном и удобная мебель, что делает его идеальным местом для встреч в доме, где можно расслабиться и приятно провести время. С отдельной столовой и полностью укомплектованной кухней приготовление еды станет мечтой шеф-повара. Это совершенно новый дом, строительство которого было завершено только в 2016 году, в нем есть все новейшие технологии и чудеса, которые предлагает новое строительство.

В этом доме 5 спален с 4 ванными комнатами. В двух главных люксах есть ванные комнаты, а в двух других комнатах - общая ванная комната Джека и Джилл.Последняя комната делит ванную комнату с дневными гостями, что дает каждому возможность ощутить роскошь этого дома. Этот дом расположен на участке площадью около 0,5 га. К услугам гостей большой бассейн и спа-центр. Этот дом с множеством открытых площадок для встреч и отдыха создает ощущение уединения «вдали от всего». Размер участка идеально подходит для проведения небольшой коктейльной вечеринки или личной свадьбы, давая вам почувствовать всю универсальность этого дома.

Этот дом и комплекс, расположенный недалеко от полей для игры в поло «Империя», являются идеальным местом для проживания во время любого из проводимых удивительных фестивалей.Простая поездка приведет вас в Старый город Ла-Кинта и неизменно популярную Палм-пустыню, где есть все, от изысканных ресторанов до театров и множества других забавных и удивительных вещей, которые стоит исследовать. Проще говоря, этот роскошный и элегантный дом - идеальное место, которое вы заслуживаете, чтобы убежать от всего этого.

** ТАКЖЕ ДОСТУПНО ДЛЯ СВАДЬБЫ И КОРПОРАТИВНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ **

Описание объекта
Приблизительно 4000 кв. Футов
Расположен в Ла Кинта
Закрытый комплекс
Камин
Стиральная машина / сушилка
Костровая яма
Не курить
Допускаются собаки малого и среднего размера с оплатой домашних животных
Бассейн и спа
Дополнительное отопление бассейна / спа доступно за дополнительную плату Октябрь-май
Минимум 4 ночи Разрешение
№ 764161
Business Lic-064161
TOT # 4004

Конфигурация кровати
Мастер 1: King + Flat Телевизор с экраном
Главный 2: Король + Телевизор с плоским экраном
Гость 1: Королева + Телевизор с плоским экраном
Гость 2: Королева + Телевизор с плоским экраном
Гость 3: Две односпальные кровати

Конфигурация ванной комнаты
Мастер 1: Глубокая ванна + душ
Мастер 2: Комбинированная ванна / душ
Гость 1: Душ (Джек и Джилл)
Гость 2: Душ (Джек и Джилл)
Гость 3: Туалетная комната

Полицейская униформа - двухкомпонентная рубашка-поло - 8131-1 90 002 Police Polo Uniform - Двухкомпонентная рубашка Polo - 8131-1 - Blauer

Магазин не будет работать корректно в случае, если куки отключены.

Похоже, в вашем браузере отключен JavaScript. Для максимально удобной работы с нашим сайтом обязательно включите Javascript в своем браузере.

  • Home
  • ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ РУБАШКА ПОЛО

Не выцветающий полиэстер снаружи и мягкая удобная хлопковая внутренняя часть делают это двухкомпонентное поло популярным выбором для создания профессионального образа.Собственный воротник и манжеты для идеального сочетания цвета и более индивидуального образа. Удлиненные фалды рубашки остаются заправленными в течение всего дня. Двойной карман для ручек на левом рукаве.

Подробнее

Внешняя поверхность из не выцветшего полиэстера и мягкая удобная внутренняя часть из хлопка делают эту двухкомпонентную рубашку-поло популярным выбором для создания профессионального образа. Собственный воротник и манжеты для идеального сочетания цвета и более индивидуального образа. Удлиненные фалды рубашки остаются заправленными в течение всего дня. Двойной карман для ручек на левом рукаве.

Основные характеристики:

  • Уникальный 10.5 унций. двухкомпонентная ткань Moisture Management ® сочетает в себе комфорт хлопка внутри и не выцветающий полиэстер снаружи
  • Вязаный спортивный воротник из самотканевой ткани
  • Планка с тремя пуговицами и прочными пуговицами из меламина
  • Двойной карман для ручек в левом рукаве
  • Удлиненный фиксатор корпуса
  • 8131-3 поставляется с накладным карманом на груди
  • 8141-1 вариант с длинным рукавом
Материал

100% хлопок Подкладка, 100% полиэстер снаружи

Управление влажностью

COOLMAX Трикотаж и хлопковая комбинация для быстрого высыхания и высыхания влаги

Защита от запаха

Технология контроля запаха останавливает рост бактерий, вызывающих запах

Карманы

2 кармана для ручек на L-образном рукаве

Дополнительные возможности

1 нагрудный карман в полиэтиленовом пакете (прилагается)

Care

Машинная стирка в холодной воде, деликатный режим.Без отбеливателя и кондиционера. Сушить в стиральной машине на низком уровне, сразу удалить. Подкрасьте поверхность утюгом или химчисткой.

Chest
Размер XS S M L XL 2XL 3XL 4XL
32-34 36-38 40-42 44-46 48-50 52-54 56-58 60-62
Гильза 31-32 32-33 33-34 34-35 35-36 36-37 37-38 38-39
  • Поглощает и отводит влагу от кожи для быстрого высыхания

Как он прошел путь от риффа до нет.1 хит Billboard.

Представьте, если бы TikTok существовал в конце 60-х: возможно, «Whole Lotta Love» Led Zeppelin стала бы хитом раньше. Басист Zep Джон Пол Джонс утверждал, что бог гитары группы Джимми Пейдж имел бессмертный рифф для их самого большого поп-хита (№ 4, 1970) еще в 1968 году, и что фанаты слышали, как Пейдж играл этот рифф на сцене еще до того, как он стал полностью написанная песня для 1969 года Led Zeppelin II (благодаря добавлению некоторых непристойных текстов, которые Роберт Плант позаимствовал у блюзмена Уилли Диксона).Еще лучший пример превращения фрагмента в хит появился два года спустя: Джерри Уоллес, популярный певец из кантри, был нанят шоураннерами для телесериала Night Gallery , сериала о сверхъестественных историях начала 70-х из . Создатель Twilight Zone Род Серлинг, чтобы записать отрывок из фиктивного национального рекорда. Это был всего лишь отрывок трека, специально написанный редактором сценария шоу и музыкальным руководителем для повторения из запредельного музыкального автомата. В январе 1972 года, после выхода в эфир этого эпизода, на NBC поступило столько запросов на несуществующий альбом «If You Leave Me Tonight I Cry», что песня была завершена подрабатывающими авторами песен, записана и выпущена Уоллесом, став его единственная страна No.Я попал восемь месяцев спустя.

Отправка обычной почты в телевизионную сеть была лучшим, что мог сделать меломан, чтобы сделать незаписанную песню вирусной в 1972 году. В 2020-х годах в нашем распоряжении будет гораздо больше инструментов. На этой неделе бывший фрагмент песни, которому почти год, - который позже превратился в полноценный сингл после нескольких месяцев безжалостного приставания фанатов, особенно на TikTok, - занял первое место в чарте Billboard Hot 100. укулеле.

Это был бы Телец Тремани Бартлетт, 22-летний чикагец, более известный как Поло Джи, и я, возможно, немного его продал, назвав его простым рэпером. Как я часто говорю в этой серии хитов № 1, в настоящее время синкопированное пение - это рэп, а у Поло спокойный, необычный, но мелодичный голос. Он очень эффектно хвастается своим жалобным напевом на «Rapstar», главной песне Америки вторую неделю подряд.

Погодите… еще еще одна песня о «звезде R [xxx]»? Разве мы не были здесь раньше - ну, совсем недавно? За последние 15 лет было не менее четырех хитов Top 10 о желании стать «Rockstar» - от Nickelback, Shop Boyz (они хотели «Party Like»), Post Malone с участием 21 Savage и, наконец, год, DaBaby с участием Родди Ричча.Эти два последних альбома «Rockstar» стали хитами №1 в 2017 и 2020 годах соответственно. И даже если отбросить прямолинейную рок-песню Nickelback, остальные три хита, по сути, будут задумчивыми песнями в стиле трэп-поп, каждая из которых более мелодична, чем предыдущая. Лидеры хит-парадов Malone и DaBaby были особенно мрачными, сочетая, казалось бы, веселое название с мрачными мелодиями и выжженными текстами. «Rockstar» Дэбэби и Ричча, официальная песня Billboard о летнем сезоне 2020 года, была самой завораживающей из всех, созданных из угрюмого гитарного арпеджио, достаточно нежного для кантри-пластинки.Это больше всего похоже на шаблон для «Rapstar» Polo G (наконец-то кто-то наконец изменил жанр R в названии). Polo повторяет всю поездку DaBaby: синкопированное пение-акустическое ощипывание. Но Polo удваивает подход: он не намного мягче, чем гавайская гитара.

Лучшие фильмы, телепередачи, книги, музыка и многое другое доставлено на ваш почтовый ящик.

Этот уке стал ключевым в истории происхождения Rapstar. Его играет уроженец Швейцарии, живущий в Сан-Франциско Эйнер Банкз, мульти-инструменталист и супер-фанат рэпа.Банкз был скрипачом в детстве и гитаристом хэви-метала в средней школе, прежде чем остановился на инструменте, который сделал его известным. Где-то в середине 10-х годов, живя в доме друга, Банкз взял укулеле, лежащий в гараже, и обнаружил, что у него есть к этому умение. В свой первый же день в качестве укулелеиста он снял видео, на котором он сам играет песню Snoop Dogg, разместил его в Интернете и получил одобрительный репост от самого Снупа. Затем Банкз провел следующие пять лет, становясь фигурой Зелига в хип-хопе, играющей на уке, - измельчая с множеством рэперов, от Чоппы до Чанса Рэпера, и делая для своего инструмента то, что самопровозглашенная «скрипачка хип-хопа» Мири Бен -Ари покончила со скрипкой десятью годами ранее.Изящный стиль Bankz идеально подходил для мрачной эпохи трэпа и рэпа SoundCloud, но он в равной степени чувствовал себя как дома, играя за олдскульными парнями из рэп-рэпа, такими как Fat Joe. Спустя три десятилетия после того, как LL Cool J выбил их в стиле рустик на MTV Unplugged , сама фраза «акустический хип-хоп» больше не кажется новинкой или оксюмороном.

Сотрудничество Bankz с Polo G оказалось для него самым плодотворным, потому что он поймал рэпера возле первого этажа. Выросший в суровом районе Старого города Чикаго на северной стороне, Поло был на подъеме, когда встретил Bankz в 2018 году, намного позже того, как последний успел поиграть на гавайской гитаре с гораздо более известными рэперами.Поло только собирался подписать контракт с Columbia Records и еще даже не выпустил официального сингла - только вирусные видео, такие как «Gang With Me», - но разведчик из A&R убедил Bankz встретиться с Поло. Укулелеист мгновенно проникся к 19-летнему парню, почувствовав родственную душу в голосе, подходящем к его гипнотическим, циклическим акустическим мелодиям.

В декабре 2018 года пара разместила на YouTube акустическую мини-версию будущего студийного трека Polo G «Battle Cry», которая стала вирусной и послужила основанием для его дебюта на мейджор-лейбле Die a Legend .К тому времени, когда альбом вышел в июне 2019 года, Поло уже успел записать серьезный поп- и рэп-радио-хит «Pop Out» с участием Lil Tjay (№ 11 Hot 100, № 7 R&B / HH Airplay). Этот хит установил певческий поток Поло, но превзошел более традиционные, радиоприемные трэп-биты. Тем не менее, Polo и Bankz не прекратили свое внешкольное сотрудничество. Они последовали за «Battle Cry», основанным на уке, с акустическим звучанием треков Polo «Inspiration» в 2019 году и «Heartless» и «33» в 2020 году. Все эти версии уке были такими же компактными, как и инструмент, на котором играет Bankz, - каждая тактовая частота примерно за полторы минуты, иногда меньше.И хотя большинство из них были альтернативными вариантами песен, которые войдут в будущий альбом Polo G - и «Heartless», и «33» появятся в его продолжении 2020 года The GOAT - некоторые из этих треков, например «Inspiration, »Были бездельниками, по сути, бонус-треками. И у одного из тех неудачников, который в конечном итоге вывел дуэт на вершину хит-парадов, даже не было имени.

Хотя этот одноминутный 34-секундный клип был задним числом отмечен на YouTube как «Rapstar», когда он впервые появился в сети 11 месяцев назад, он не имел названия.Эйнер Банкз утверждает, что это была запись с одного дубля, когда Поло Джи фристайл на завораживающей мелодии, которую Бэнкс извлекал просто для развлечения после долгого дня съемок рекламных клипов. (Другие хиты, возглавляющие чарты, возникли из такого скромного начала; гитарист Guns n 'Roses Слэш вспоминает, что их чудовищный хит «Sweet Child o' Mine» вырос из «глупого маленького риффа», который он сыграл только для того, чтобы разогреть свою гитару.) У Polo было замечательное количество текстов будущей песни, прямо с купола - его самая цитируемая фраза: «Единственная сука, с которой я разговариваю, это Siri», уже была частью того первого наброска.Выпущенный на YouTube 25 мая, через пару недель после выхода альбома The GOAT , клип грозил затмить новый альбом. Поклонники не только съели ее, но и стали требовать от Поло превратить ее в полноценную песню. Опять же, все его совместные работы с Bankz до настоящего времени были такими короткими и яркими, но это было отрывком, каракулем - действительно запоминающимся каракули.

Когда он появился прошлой весной - прямо когда «Rockstar» Дэбэби и Родди Ричча поднимался в чартах в первые месяцы пандемии, - можно представить, что Polo черпает вдохновение из предыдущего хита.Несмотря на то, что мелодия и каденция «Rapstar» сильно отличаются от «Rockstar», песни тематически похожи: рефрен DaBaby, «Совершенно новый Lamborghini, трахни полицейскую машину / С пистолетом на бедре, как будто я полицейский». вверх Polo G's «Купил BMW, новый депозит, я взял еще одну сумку / Как, черт возьми, я считаю, пока нахожусь в ней». А может, Polo G с детства копил немецкий автомобильный бренд класса люкс? В интервью Genius о текстах песен Rapstar очаровательная Поло объясняет: «Мои друзья однажды сказали мне, что BMW означает« Победа черных ».«И действительно, как и« Rockstar »DaBaby, и« Rockstar »Поста Мэлоуна, тексты Polo« Rapstar »- это и флексия восходящей знаменитости, и сеанс терапии. В первом стихе Polo хвастается: «Я слышу летающие самолеты, крики толпы, счетчики денег, лязг цепей» / Черт, я думаю, вот как это звучит, когда ты выигрываешь ». Но в третьем стихе он признает свою эмоциональную хрупкость: «Беспокойство убивает меня, я просто хочу покинуть Землю / Когда они спрашивают, в порядке ли я, все становится еще хуже / Попытайтесь объяснить свои чувства, звук как то, что вы репетировали.”

Некоторые из этих тяжелых текстов были частью полутораминутного скетча, выпущенного в мае прошлого года. Но баланс песни между зубной нитью и обнажением души уже был соблюден, закрепленный филигранью магнитной гитары Эйнера Банка. Пока Polo G и Columbia работали с одиночками из The GOAT до конца 2020 года, участники сети взяли дело в свои руки. Один YouTuber добавил ритм в то, что теперь стало известно как "неизданная акустическая песня Polo G". Более впечатляюще то, что тысячи пользователей TikTok начали снимать видео, записанное «Unreleased Acoustic» - снова - неполный трек, непрофессионально записанный в эхо-комнате - в рамках кампании фанатов, чтобы превратить его в песню.

Bankz говорит, что когда количество видео в TikTok достигло отметки в 40 000 человек, Polo наконец уступил и решил превратить «Unreleased Acoustic» в «Rapstar». Он закончил текст, снова связался с Bankz, который перезаписал свою гавайскую гитару, и пригласил продюсера Bay Area Synco для доработки студийной версии. Продюсер сотворил чудо, сделав трек более плотным и добавив бит, не разрушив при этом остроту зацепки оригинала. Поло был настолько доволен результатом, что в начале 2021 года он отложил выпуск своего третьего альбома Hall of Fame , чтобы сделать «Rapstar» своим следующим синглом.Опираясь на предвкушение фанатов, он даже выложил в Instagram небольшой анимационный превью студийной версии.

Скажите это для того, чтобы дать людям то, что они хотят: нет ничего лучше отложенного спроса, чтобы добиться успеха. До этого года Polo G никогда не попадал в топ-10 Hot 100 в одиночку. «Pop Out» занял 11-е место; а прошлым летом Поло взял гостевой куплет на посмертный трек покойного Juice WRLD «Hate the Other Side» вместе с продюсером EDM Маршмелло и другим певцом-рэпером Kid Laroi, который провел одну неделю под номером.10. «Rapstar» уничтожил всю историю этого чарта.

На прошлой неделе Billboard объявил, что песня дебютировала в Hot 100 под номером 1, благодаря огромным 53,6 миллионам потоков - это третья по величине неделя в году после первых двух недель действия лицензии Оливии Родриго «Водительские права». Поскольку в последнее время я много сообщал в этой серии, дебюты № 1 в Hot 100 становятся обычным явлением, так как радиоаудитория уменьшилась во время пандемии (оставив стримы подавляющим фактором диаграммы).Так что дебют на вершине стал менее особенным; Гораздо сложнее удержаться на вершине вторую неделю, и Rapstar именно это и сделала. С его потоками, упавшими всего на 25 процентов на неделе 2, до все еще огромных 40,3 миллиона, и его радио-трансляцией, увеличившейся почти в три раза (вещательный бизнес не был подготовлен к этому треку, управляемому фанатами, и теперь играет догонялки), есть есть шанс, что эмо-хвастовство Polo G на какое-то время удержится на вершине или близко к ней.

  1. Уродливые, самовлюбленные бои НХЛ
  2. Кристиан Пулисич заставляет лучших футболистов мира выглядеть глупо
  3. Почему так много людей возбуждены из-за этой 10-футовой вампирши
  4. Роман моей матери так и не был опубликован, но он научил меня самому важному

Многие аспекты подъема Rapstar актуальны сейчас: дуга карьеры Polo G, ориентированной на YouTube; параллельный, странствующий взлет карьеры Эйнара Банкза в мире хип-хопа, где звуковая новинка (я имею в виду… ритм укулеле ?!) - это настоящая монета; и, конечно же, онлайн-обратная связь между фанатом и артистом, благодаря которой песня была написана полностью.Или, может быть, это всего лишь ускоренная версия того, что пять десятилетий назад превратило фрагмент песни Джерри Уоллеса в лидеры кантри-чартов. Недавняя статья Billboard показала, что то, что связывает между собой «Rapstar» и другие недавние №1, такие как «Dynamite» BTS, «Montero» Lil Nas X и появление блокбастера перезаписанного альбома Тейлор Свифт Fearless , - это превью-тизер, позволяющий фанатам заранее прослушайте песню всего на несколько секунд, чтобы вызвать аппетит и разжечь клики на Spotify. Но все эти другие примеры были очень преднамеренными, с застенчивыми, искусными мини-превью новой музыки, размещенными на лейбле или по графику, санкционированному исполнителем.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *